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方向一:生物分子计算机模拟

 1. 环境因素如何改变a-synuclein蛋白结构特征和理化特性

a-synuclein蛋白的异常聚集在共核蛋白病的发病过程中起到了关键性作用。现有实验结果表明,高温、低pH值及结合金属Cu2+均能促进蛋白异常聚集。因此,研究这些因素如何改变此蛋白的结构特征和理化特性是认识这类疾病发病机制的关键。针对这个问题,我们研究了a-synuclein肽段在不同温度、不同溶液pH值、不同分子力场以及是否有金属Cu2+结合等情况下的结构特征和理化特性变化。发现这些因素会以不同方式影响其结构特征及理化特性(JACS, 2013; J Mol Model, 2013; Inter J Mol Sci, 2013; 物理化学学报, 2012; Acta Bio Biophy Sin, 2011; Inter J Mol Sci, 2011; J Bio Stru Dyn, 2010)。这一系列研究结果,能在原子层次对认识神经退行性疾病的致病机理、开发新药物抑制剂提供理论基础。

2. 残基突变对P53蛋白DNA结合域构象影响

P53作为肿瘤抑制因子,在肿瘤的产生、发展、治疗等方面发挥着重要作用。残基突变易导致P53正常生理功能的丧失,从而引起疾病的发生。疾病相关的残基突变95%发生在该蛋白的DNA结合域,该区域的残基G245R248R249是热点突变残基。选取P53蛋白的230-258残基肽段为对象,系统研究了R249SR248WG245S不同组合突变对肽段构象影响(物理化学学报,2012)。

3. 结合NMR实验数据模拟研究蛋白中间态结构特征

结合实验数据的约束分子动力学模拟是刻画固有无序蛋白和蛋白中间态等异质性构象集合的有效方法。针对NMR实验观测值属于系综平均值的特性,采用多副本并行运算方法,对体系的系综平均值进行约束。以肿瘤相关人类上游结合因子Box5结合域为对象,将NMR实验得到的蛋白在中间态距离、二面角数据施加于模拟。通过对模拟收敛后蛋白中间态系综分析,在原子层次刻画了其中间态的特性(Comput Theor Chem, 2011; Inter J Mol Sci, 2012 )与实验结果很好的一致。

4. 分子力场对神经退行性疾病相关小肽模拟结果的影响

分子动力学模拟方法的核心是分子力场,在过去二十多年中,主要是针对非淀粉样小肽,比较不同分子力场对体系平衡结构的影响,并在此基础上,对分子力场进行发展和优化。而淀粉样小肽的性质相对非淀粉样小肽而言,差别比较大。且淀粉样小肽同很多神经退行性疾病密切相关,是一个迫切需要加强研究的领域。这就存在一个问题,哪个分子力场比较适合研究淀粉样小肽。基于这三个淀粉样小肽的分子动力学模拟结果,我们认为AMBER03力场不适合于研究淀粉样小肽。此外,因为缺乏更多的实验数据,究竟GROMOS 43A1OPLS-AA力场哪个更适合研究淀粉样小肽的聚集还有待于进一步开展研究(J Bio Stru Dyn, 2011; Inter J Mol Sci, 2011)

方向二:生物分子信息学

1. 基于多聚体信息,发展有效序列分析算法,揭示生物序列信息编码规律

生物序列被称为由抽象的字符串构成的天书,蕴藏了几乎所有的生命机理。因此,如何发展有效分析方法来解读生物序列是生物信息学的研究重点。针对该问题,我们构建了系列用于基因组序列和蛋白质序列几何分析、描述算法(Int J Quan Chem, 2011),首次将核苷酸三联体信息在三维空间刻画,解决了目前难以在可视化空间中展现多聚体信息的困难,该工作多次被国际知名期刊作为工具引用,在基因组分析、编码/非编码区识别、蛋白质分析等领域取得了较大成功(Match, 2012)

2. 微生物基因组重注释分析及基因调控网络研究

目前微生物基因组占已测序基因组数量95%以上,极大推动了微生物在工农业生产中的实际应用。然而,越来越多的研究表明微生物基因组存在大量错误注释信息,其不断积累严重影响了基因组数据的使用质量,甚至导致错误的研究结论。因此,该方向将发展的序列分析算法成功应用于微生物基因组重注释中,其在近百种微生物基因组中的应用取得了可靠的预测结果,为了便于用户使用,我们开发了目前首个微生物基因组重注释在线应用平台及相应分析软件(DNA Research, 2011; Current Bioinformatics, 2014),受到了国际同行广泛重视。发展基因组分析算法,尤其是针对短序列的分析方法,对包括元基因组在内的微生物基因组进行有效分析,揭示生物运作机制,结合生物信息学技术和分子生物学实验方法,利用复杂网络研究黄牛Leptin基因调控途径(Afr J Biotechnol, 2012; J Anim Vet Adv, 2012; Mol Biol Rep, 2012)

3. 基于高能离子束刺激的微生物基因组重要功能基因研究

与东南大学生物电子学国家重点实验室合作,已将学科组发展的基因组分析方法应用于微生物燃料电池相关微生物研究中。目前已对硫还原地杆菌基因组分析完毕,发现了104个新基因,其中包括一些在电子传递等过程中的关键基因,为今后相关研究提供了可靠的分析工具。另一方面,通过高能离子束刺激,对希瓦氏菌进行诱变育种,然后利用基因组测序技术对其产电相关基因进行重点分析,揭示其产电机理,指导今后基于生物技术的产电微生物基因组改造,提高产电效率。目前该工作所需希瓦氏菌已经扩种结束,正进行离子束刺激,相关成果正在整理中。

4. 固有无序蛋白的序列结构信息挖掘

固有无序蛋白在自然界中非常丰富,且履行着很重要的生物学功能。对固有无序蛋白的序列及结构特征进行深入挖掘是开发新预测软件的关键。针对这个问题,我们研究了固有无序蛋白无序区与有序区连接处的残基特征生物物理学报,2011)、固有无序蛋白与其他蛋白作用位点残基特征(生物化学与生物物理进展,2013)。发现了不同物种的同源固有无序蛋白无序程度对温度的适应性调节规律(Biophys J, 2013)

5. 生物信息资源的在线平台开发

数据库及软件开发是生物信息学的重要课题,该方向一方面发展有效生物信息分析算法,另一方面注重开发方便、实用的软件及数据库资源。近三年,本方向相继开发了目前首个微生物基因组过注释基因在线分析、固有无序蛋白相互作用位点数据库等网络平台,为科研工作者及相关企业提供有效数据及工具资源DNA Research, 2011

方向三:生物物理技术及应用

1. 珍稀药食真菌的系统研究与开发

以珍稀食药用大型真菌黄伞菌的系统开发研究为内容,进行黄伞菌的快速栽培繁殖技术的研究和开发,同时结合离子注入育种,提高黄伞菌的产量,缩短出菇时间;结合生物信息学分析,进行黄伞多糖抗疲劳、提高免疫力、抗癌的分子机理及有效成分的研究工作。目前,黄伞菌的实验室快速栽培技术工艺已完成(云南农业大学学报,2011),实验室中试研究在进行中。在前期工作基础上,开展山东省星火计划和山东省科技公关计划:黄伞人工驯化及高产栽培技术开发与深加工”、食药兼用菌黄伞工厂化栽培技术开发与深加工”的研究,并初步达成与企业产业化意向。在此基础上,初步开发实验室产品,并申报了发明专利5项。

2. 力学环境同组织、细胞耦合关系的研究

力学环境与细胞、分子的相互作用问题,力学信号转导的机理及在生物发育、疾病治疗与干预、再生医学、干细胞治疗、载人航天等领域的基础研究。目前重点进行心肌组织工程中力学因素与细胞生物学因素的耦合关系。开展了心肌细胞、心肌成纤维细胞、心肌干细胞与力学环境的相互作用研究,对其中,体外系统施加的拉力、细胞培养基底的硬度对心肌成纤维细胞胞外基质活性的影响、心肌干细胞的分化、细胞的行为和生理的影响等方面,开展了研究工作(Springerplus, 2013; Biomedical engineering online, 2012; International journal of medical sciences, 2013; International heart journal, 2013)。

3. 抗癌活性药物设计、癌细胞顺磁纳米造影剂的研究

对具有抗癌活性铂-钒多核配合物的设计、合成及构效关系的研究,试图筛选出具有抗癌活性的铂-钒多核配合物,为抗癌药物研究提供备选药物。通过超顺磁性纳米凝胶和树枝状高分子水凝胶光化学可控制备,着眼人类重大疾病的前期诊断和基因水平治疗。(Inorganic Chemistry Communications, 2011; Journal of Coordination Chemistry, 2012; Synthesis and Reactivity in Inorganic and Metal-Organic Chemistry and Nano-Metal Chemistry, 2012)。

4. 区域经济作物的离子注入育种研究

依托实验室的离子束注入设备,以德州区域相关的华北经济作物为主要研究对象,进行离子注入生物诱变育种工作。目前开展的工作有:油料作物大豆、花生的放射育种工作,特种经济植物、花卉、大蒜等放射育种工作,其中,对花生、茴香的放射育种工作进展良好。离子束与生物的相互作用不仅有物理的和化学的,而且还会引起强烈的生物效应,从而促使生物产生各种变异,选出所期望的优良变异,经过培育而成为一个新品种。在此基础上,申请了发明专利(变频生物效应电磁铁系统,2010102181978),并开发了相应设备。

方向四:生物分子光子学

1. 离子配合物与生物大分子间作用机理及其荧光探针研究

蛋白质和核酸是两类重要的生物大分子,与生物的生命活动密切相关,应用荧光技术来研究生物大分子与染料等物质的结合方式以及所引起的光谱变化,为人们在微观尺度上观测分子行为提供了强有力的研究工具OPTIC, 2013)

2. 以飞秒激光作为物理诱变手段进行诱变育种研究

以飞秒激光脉冲的瞬间强电场作为物理诱变手段,与低能离子注入、高频电磁场刺激、强磁场处理相结合,对黄伞菌等食用、药用真菌以及花生多种经济作物进行了诱变育种,研究了激光刺激引起的生物系效应。正着手筛选高产、高性能微生物及作物品种,进行优良药物、保健品开发(OPTIC2012)。

3. 采用飞秒激光直写技术进行光纤生物传感研究

搭建了一套飞秒激光精细加工平台,研究了不同强度、不同照射时间对光纤布拉格光栅特性的影响;采用激光直写技术,在单模光纤上制作了长周期光纤光栅,并以光纤光栅作为传感元件,测量了蔗糖等有机物的浓度,正着手准备进行抗原检测、抗体检测以及DNA检测等生物传感的研究(中国激光, 2011; 光学技术, 2012; 光电子激光, 2012)。目前利用中央财政支持地方院校专项经费购买的一台光学精密移动平台正在采购中,组建生物传感器材料制备实验室,为生物传感器研制奠定基础。

4. 利用飞秒激光制备黑硅,进行新能源方向探索研究

利用飞秒激光器,对光伏发电用的单晶硅和多晶硅表面进行了辐照,研究了激光强度、波长、照射时间等不同辐照条件对晶体硅表面形貌的影响,对最佳辐照条件进行了初步分析和判断(光学精密工程, 2012)。目前正准备进行飞秒激光辐照条件对硅晶体光伏发电效率的研究,以及利用黑硅材料对光高吸收的特性用于光电探测等方面的研究。

 

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